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免疫突觸上形成的凸起對T細胞的殺傷有重要作用

发布日期:2019-04-13    点击量:226 次

  說起T細胞,大家應該不會陌生,抗病毒抗腫瘤等等免疫過程中,都少不了T細胞的身影。最近大火的腫瘤免疫治療,無論是PD-(L)1抗體還是CAR-T,基本上都是在T細胞上做文章,准確來說是T細胞中的細胞毒性T細胞(CTL)。

  可以說,CTL細胞的“死亡之吻”就是這些叛變細胞的末日。

  近日,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Fella Tamzalit和Morgan Huse等发现,CTL细胞的这一“死亡之吻”竟然是舌吻,它会在与靶细胞的接触面上伸出很多凸起。甚至不需要穿孔素,单依靠这些凸起,CTL细胞就能在靶细胞上捅出个大窟窿。相关研究发表在Science Immuology上['1']。

  細胞毒性T細胞的職責,就是去殺死那些癌變了,或者被病毒感染而“壞掉”的細胞,就像這樣:

T細胞(藍)追捕淋巴瘤細胞(綠),而後培養基中的PI與淋巴瘤細胞胞質中的RNA結合發出紅色熒光T細胞(藍)追捕淋巴瘤細胞(綠),而後培養基中的PI與淋巴瘤細胞胞質中的RNA結合發出紅色熒光

  當然,這些壞掉的細胞不會自己送上門來,CTL細胞自己也要有強大的運動能力,來巡邏和抓捕這些“罪犯”。

CTL細胞跟貓一樣,也是流體CTL細胞跟貓一樣,也是流體

  一旦CTL細胞通過表面的T細胞受體(TCR)找到了“壞掉”的組織細胞['2'],死亡之吻就開始了。

CTL細胞一口親了上去CTL細胞一口親了上去

  首先,CTL細胞的中心體向著靶細胞移動。

CTL細胞(綠色)和靶細胞(紅色)接觸後,中心體(藍色)向著靶細胞移動CTL細胞(綠色)和靶細胞(紅色)接觸後,中心體(藍色)向著靶細胞移動

  隨後,中心體發出的微管把CTL細胞攜帶的細胞毒性顆粒也拉向了靶細胞['3']。

紅色的就是細胞毒性顆粒紅色的就是細胞毒性顆粒

  細胞毒性顆粒中主要有兩種成分——穿孔素和顆粒酶['4'],其中穿孔素在靶細胞表面形成孔道,而顆粒酶從中進入並殺死靶細胞。

穿孔素形成的孔道,感覺有點像導彈發射井,或者福建土樓?穿孔素形成的孔道,感覺有點像導彈發射井,或者福建土樓?

  幹掉這個靶細胞後,CTL細胞拔*無情,轉身去尋找下一個目標。

  不過,2013年的一項研究卻顯示,抑制住毒性顆粒向靶細胞的移動,似乎並沒有減弱CTL細胞的殺傷能力['5']。莫非T細胞的殺傷過程中還有別的機制?

  此前,Morgan Huse等的研究就发现['6'],CTL和靶细胞之间可不是简单的贴在一起,似乎在急不可耐地要把靶细胞的细胞膜扒开。这不,用来模拟靶细胞的微柱阵列中的微柱,就被CTL细胞扒的东倒西歪的:

這回,研究人員進一步研究了免疫突觸中的機械力的作用。這回,研究人員進一步研究了免疫突觸中的機械力的作用。

  其實在微柱陣列上,CTL細胞除了把微柱扒拉的東倒西歪,還向微柱間的空隙伸出了許多凸起:

CTL細胞向微柱間伸出的凸起,微柱未顯示CTL細胞向微柱間伸出的凸起,微柱未顯示

  在真實的靶細胞上就是這樣:

而細胞毒性顆粒的釋放,也正發生在這些凸起之間:而細胞毒性顆粒的釋放,也正發生在這些凸起之間:

  一閃而過的藍色熒光就是細胞毒性顆粒釋放的瞬間

  然後,靶細胞上就被開了個窟窿:

  甚至缺乏穿孔素的CTL細胞,單純依靠表面凸起,也能在靶細胞上捅出個窟窿

之前CTL细胞扒拉靶细胞的细胞膜,莫非是在“叩开牙关”之前CTL細胞扒拉靶細胞的細胞膜,莫非是在“叩開牙關”

  但要是使用Arp2/3抑制劑CK666抑制微絲的組裝,進而抑制凸起的形成,T細胞對靶細胞的裂解能力卻明顯下降了。

CK666作用下,T細胞對靶細胞裂解能力明顯下降CK666作用下,T細胞對靶細胞裂解能力明顯下降

  其實,T細胞上類似的凸起早就被發現了['7'],被認爲可能在抗原掃描、信號傳達和細胞運動上有一定的作用。在T細胞傳出血管進入組織時,就是依靠類似的凸起擠開血管上皮細胞,鑽出血管壁的。沒想到T細胞的殺傷過程也是通過這些凸起完成的,真是簡單粗暴。


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